Úvod

Karcinom prsu patří mezi nejčastější malignitu u žen, s výskytem kolem 7,500–8,000 nových případů za rok. Dochází ke zvyšování počtu iniciálních stádií a snížení mortality, zejména z důvodu screeningového programu a pokrokem v léčebných možnostech. O časném karcinomu mluvíme v případě nového záchytu bez vzdálené generalizace.

Stanovení rozsahu onemocnění kvantifikujeme podle systému TNM (aktuální verze 8) dle T velikosti tumoru, N dle postižení uzlin a M dle lokalizace metastáz, jejich kombinací získáme stadium. Časným karcinomem prsu rozumíme nádory ve stadiu I a II, stadia III a IV hodnotíme již jako pokročilá onemocnění. Určení stadia je nutné pro následnou léčbu zahrnující rozsah operačního výkonu, typ systémové léčby a adjuvantní radioterapii.

Karcinom prsu představuje heterogenní spektrum nádorů lišících se v morfologii, imunoprofilu, biologických vlastnostech, prognóze a odpovědi na terapii. Podle imunohistochemického vyšetření dělíme nádory prsu na HR (hormonálně) pozitivní, na HER2 pozitivní a na triple negativní. Na základě molekulárně genetických analýz byl invazivní karcinom prsu rozdělen na následující podtypy, Luminal A (hormonálně dependentní, s expresí steroidních receptorů, HER2 negativní, s nízkým proliferačním indexem Ki67 do 20 %), Luminal B (hormonálně dependentní, s různým stupněm exprese steroidních receptorů, s proliferačním indexem nad 20 %, HER2 negativní nebo HER2 pozitivní s nízkým proliferačním indexem), HER2 pozitivní neluminální a tzv. triple negativní (bez exprese steroidních receptorů a bez overexprese HER2 receptoru).

Zhoubné epitelové nádory prsu zahrnují neinvazivní karcinomy – duktální karcinom in situ (DCIS) a lobulární karcinom in situ (LCIS). Invazivní karcinomy nespeciálního typu NST (dříve invazivní duktální karcinom), speciálního typu (lobulární, medulární, tubulární, mucinózní), metaplastické, papilární a karcinomy s neuroendokrinní diferenciací.

Každá pacientka s nově diagnostikovaným onemocněním by měla projít multidisciplinárním týmem, kde je přítomen radiodiagnostik, chirurg, patolog, klinický onkolog, radiační onkolog a je stanoven další optimální postup. Před zahájením léčby je provedena histologická verifikace onemocnění s určením typu nádoru, postižení uzlin, a stagingem (RTG plic, sono břicha a scintigrafie skeletu). V případě pokročilého nálezu či diskrepancí mezi klinikou a výsledky vyšetření doplňujeme CT vyš., eventuelně PET CT.

HER2 pozitivní časný karcinom prsu patří mezi agresivní typ onemocnění se zastoupením 15 % pacientek s karcinomem prsu. Vzhledem k možnému relapsu je indikována adjuvantní (zajišťující) léčba. Indikovaná léčba závisí od velikosti tumoru a postižení spádových uzlin.

Pokud máme onemocnění s pozitivitou uzlin, nebo velikost tumoru nad 1 cm s vysokou proliferační aktivitou je indikována neoadjuvantní chemoterapie s cílenou anti-HER2 léčbou a dle efektu následuje adekvátní rozsah operačního výkonu. V ostatních případech po primární operaci následuje zajišťující adjuvantní léčba, která je v podstatě “kurativní” neboť oddaluje a zamezuje následnému relapsu onemocnění. Pacientky by proto měly dostat nejúčinnější dostupnou terapii v adjuvantním podání. Podání neoadjuvantní léčby umožní provést parciální operační výkon, dosáhnout operability u původně inoperabilního nálezu, zjistit efekt neoadjuvantní léčby, poskytnout čas na genetické testování, možnost naplánovat rekonstrukční operaci, redukovat rozsah operačního výkonu v axile provedením cílené axilární disekce (TAD) místo disekce axily (DA) při regresi v uzlinách a při dosažení patologické kompletní remise (pCR) signifikantní zlepšení prognózy pacientek (nižší četnost relapsů onemocnění a lepší celkové přežívání pacientek).

Před zahájením neoadjuvantní terapie je nutné zavedení klipu do nádoru v prsu a do pozitivní axilární uzliny. V případě plánované chemoterapie založené na antracyklinech nebo anti-HER2 terapii je nutné provést vstupně též echokardiografické vyšetření srdce z důvodu potenciální kardiotoxicity léčby. V léčbě je preferováno podání dose-dense režimů a sekvenční podání antracyklinového režimu a následně taxánu a anti-HER2 terapie. Standardem neoadjuvantní léčby je chemoterapie v kombinaci AC+TH/P (antracyklin+cyklofosfamid následovaná taxany s anti-HER2 léčbou – trastuzumab v monoterapii či duální blokáda antiHer2 s pertuzumabem), nebo taxan s CBDCA+trastuzumab a pertuzumab (dle studie NeoSphere a Tryphaena, TRAIN-2), které prokázaly zlepšení účinnosti léčby při použití duální inhibice HER2 (pCR 45,8 %). Pro duální anti-HER2 terapii přípravkem Phesgo (trastuzumab + pertuzumab) je stanovena úhrada nově od dubna 2023. Přidání pertuzumabu k trastuzumabu zvyšuje podíl pacientek s dosažením pCR, a to zejména u nádorů s negativitou HR. Dosažení pCR je přitom prognosticky příznivý faktor. Operační výkon by měl být proveden nejdéle do 6 týdnů od ukončení neoadjuvantní léčby, co nejdříve po odeznění vedlejších účinků terapie. Po ukončení neoadjuvantní terapie je stanoven rozsah operačního výkonu na základě zhodnocení léčebné odpovědi, výsledku genetického vyšetření BRCA pozitivity, a v neposlední řadě i přání pacientky na multidisciplinárním boardu. Mastektomie je po neoadjuvantní chemoterapii indikována u nemocných s malou odpovědí na léčbu, u BRCA pozitivních pacientek spolu s druhostranným profylaktickým výkonem, multicentrickým či multifokálním nádorem, nepoměrem mezi velikostí nádoru a prsu, při prorůstání nádoru do kůže či do fascie nebo při vlastním rozhodnutím pacientky. (Z1031, Z0011, SENTINA, AMAROS).

Adjuvantní léčba po neoadjuvantní léčbě a provedeném operačním výkonu se řídí zejména patologickou odpovědí s následným reziduem onemocnění. U pacientek, které nedosáhly pCR po absolvování neoadjuvantní chemoterapie s trastuzumabem je indikováno podání TDM-1 (trastuzumab emtansine). Podkladem byla studie KATHERINE, patologická CR zde byla definována jako absence invazivního nádoru v prsu i v lymfatických uzlinách, přičemž carcinoma in situ nebyl považován za invazivní nádor. Celkem 1486 zařazených pacientek (včetně žen po předchozím kontralaterálním karcinomu prsu) bylo randomizováno k podávání adjuvantní léčby konjugátem protilátky s cytotoxickou látkou trastuzumab-emtansin (TDM1), nebo trastuzumabem po dobu 14 cyklů.  Řada z nich byla v neoadjuvanci léčena duální blokádou HER2. Za recidivu onemocnění byla považována lokoregionální recidiva, vzdálená metastáza, nádor v kontralaterálním prsu nebo úmrtí. Výsledky po mediánu sledování > 3 roky ukázaly, že konjugovaná protilátka TDM1 snížila v porovnání s trastuzumabem riziko recidivy onemocnění o 50 %. Přínos byl patrný jak u rizika lokoregionálních, tak vzdálených recidiv, nikoliv však rizika metastáz v CNS. U HR+ je indikována adjuvantní hormonální terapie, u postmenopauzálních preference inhibitoru aromatáz.

U nemocných s hormonálně pozitivním nádorem, pozitivními lymfatickými uzlinami a nádorovým reziduem, které nejsou předléčeny duální blokádou (trastuzumab + pertuzumab) je možné zvážit podání neratinibu (ExteNET) s přínosem iDFS v 5ti letech u pCR o 5,1 % a u no pCR o 7,4 %.

Systémová adjuvantní léčba u pacientek po primárním operačním zákroku zahrnuje u HER2 pozitivních nemocných trastuzumab po dobu jednoho roku. Duální antiHER2 terapie (trastuzumab + pertuzumab) má benefit a úhradu v ČR u pacientek s hormonálně negativním nádorem a pozitivními lymfatickými uzlinami (APHINITY).

Adjuvantní cílená léčba – je standardem u HER2 pozitivních pacientek plus chemoterapie antracyklinových režimů a následně taxany v kombinaci s cílenou léčbou. Zahájení léčby do 4–6 týdnů po operaci. V léčbě časného karcinomu prsu se od roku 2006 používá protilátka, která se váže na receptor pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) trastuzumab. Po dokončení adjuvantního režimu v kombinaci trastuzumabu s taxanem, se pokračuje v aplikaci trastuzumabu v monoterapii nebo v kombinaci s hormonální léčbou u hormonálně dependentního onemocnění. Terapie trastuzumabem vede k prodloužení celkového přežití a snížení četnosti relapsů onemocnění (dle výsledků klinických studií HERA, BCIRG-006, NSABP-B31 a N9831). Za standard je považována délka 1 rok, delší podávání nepřineslo pacientkám žádný benefit, naopak kratší podávání se jeví jako nedostatečné, zvláště u hormonálně negativních a N+ nemocných.

Adjuvantní duální antiHER2 terapie (trastuzumab + pertuzumab) je schválena od roku 2018, a má benefit zejména u pacientek s hormonálně negativním nádorem a pozitivními lymfatickými uzlinami, jak doložily výsledky studie APHINITY.  Studie APHINITY v adjuvantní léčbě karcinomu prsu pertuzumab s trastuzumabem je randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III, hodnotící přínos pertuzumab přidaného ke standardní léčbě časného HER2+ karcinomu prsu (chemoterapie + trastuzumab). Zařazeny byly ženy s operabilním onemocněním a s vysokým rizikem recidivy. Primárním sledovaným parametrem je přežití bez invazivního onemocnění (IDFS), kdy příhody jsou definované jako vznik vzdálených metastáz, invazivní lokoregionální relaps onemocnění, vznik duplicitního karcinomu nebo úmrtí pacientky. Do studie bylo zařazeno 4800 žen, 60 % pozitivní lymfatické uzliny, u 35 % HR negativita. Po 6 letech sledování snižuje pertuzumab relativní riziko relapsu o 24 %. IDFS bylo dosaženo u 90,6 % pacientek s duální blokádou HER2 v porovnání s 87,8 % pacientek se samotným trastuzumabem. Subanalýza podle typu relapsu ukázala, že pertuzumab snižuje riziko vzniku vzdálených metastáz i lokoregionálních relapsů, nemá ovšem vliv na vznik metastáz v CNS. Další subanalýza podskupin dle postižení lymfatických uzlin ukázala přínos přidání pertuzumabu u pacientek se zasažením lymfatických uzlin. V této podskupině bylo bez relapsu 87 % žen s duální blokádou HER2 a 83 % žen bez pertuzumabu. Bylo také zjištěno, že pacientky bez postižení lymfatických uzlin z přidání pertuzumabu neprofitují. Další výsledky se týkají účinnosti pertuzumabu v závislosti na přítomnosti hormonálních receptorů. Podle aktualizovaných údajů nemá exprese HR na přínos pertuzumabu v adjuvantní léčbě časného HER2+ karcinomu prsu vliv. Dle úhrady v ČR je určena pro pacientky s vysokým rizikem rekurence a postiženými uzlinami, které nesmí být předléčeny neoadjuvantní chemoterapií. U pacientek s pozitivitou HR a HER2 po ukončení adjuvantní léčby Trastuzumabem je možnost podání do 1 roku Neratinib na dobu 1 roku. Jedná se o tyrozinkinázový inhibitor a v 8 letech iDFS zlepšení o 11,9 % a OS o 13,2 % proti placebovému rameni. Nejčastějším nežádoucím účinkem je průjem, jenž lze profylaktickou léčbou a postupnou eskalací dávky dostat pod kontrolu.

Na druhou stranu je možnost snížení intenzity léčby tzv. „deeskalace léčby“. U skupiny pacientek s malým nádorem s příznivými charakteristikami bez postižení lymfatických uzlin, lze vynechat použití antracyklinů a podat pouze taxany s trastuzumabem. Dle studie APT u pac. s tumorem do 3 cm, bez postižení uzlin (nebo jedna mikrometastáza) a bez ohledu na pozitivitu HR bylo podáváno Paklitaxel weekly 80 mg/m² + trastuzumab i.v. 12x a následně do 1 roku samostatně trastuzumab a desetileté přežití dosahovalo 94,3 %. Ve studii APT bylo použito k možnosti předpovědět účinnost deeskalovaného neoadjuvantního režimu bez chemoterapie u HER2-pozitivního/hormonálního receptoru pozitivního karcinomu prsu testu HER2DX. HER2DX je prognostický a prediktivní test u časného stadia HER2-pozitivního karcinomu prsu založený na klinických příznacích a expresi 4 genových signatur (imunitní, proliferace, luminální diferenciace a HER2 amplifikace), včetně hladin ERBB2 mRNA. Dále pacientky s nádorem velikosti do 5 mm (T1a) ve většině případů nejsou trastuzumabem léčeny vůbec. A skupina pacientek vyššího věku s kardiálním postižením, které by mohly být léčeny trastuzumabem kratší dobu 6 měsíců (studie PHARE, SHORT-HER, PERSEPHONE). Cílená léčba trastuzumabem kombinovaná pouze s hormonální terapií u HER2 pozitivních/HR+ pacientek je dobře tolerována, je výhodná právě u starších nemocných se závažnými komorbiditami, ale nelze ji považovat za standardní postup.

Závěr

HER2-pozitivní karcinom prsu představuje 15 % z celkového počtu karcinomu prsu. Po primární operaci, pro snížení toxického účinku chemoterapie přidané k trastuzumabu, u pacientů s nádory v nízkém stadiu zahrnující tumor do 3 cm, bez pozitivity uzlin, je možnost deeskalace léčby – adjuvantní podání paklitaxelu a trastuzumabu. A naopak u HER2-pozitivních nádorů s vysokým rizikem recidivy, tj. s postižením lymfatických uzlin, s pozitivitou či negativitou HR, k chemoterapii přidání dvojkombinace antiHER2 terapie pertuzumab k trastuzumabu. A prodloužená adjuvance pomocí tyrosinkinázového inhibitoru u HR pozitivních karcinomů prsu. V případě HER2-pozitivního nádoru nad 2 cm či s postižením uzlin indikace neoadjuvantní onkologické léčby.